專利名稱：作為cetp抑制劑的芐胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芐胺化合物、制備和使用芐胺化合物的方法和組合物、和用于治療或預(yù)防與脂蛋白代謝相關(guān)的病癥或疾病的組合物和方法。
背景技術(shù)：
在脂蛋白例如高密 度脂蛋白(HDL)的代謝中，膽固醇酯-轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)是重要的角色。CETP是與HDL微粒物理相關(guān)的70kDa血漿糖蛋白。它促進(jìn)了膽固醇酯從HDL向含有載脂蛋白B的脂蛋白的輸送。這種轉(zhuǎn)移伴隨有甘油三酯在相反方向上的轉(zhuǎn)移。由此，CETP活性的降低可以導(dǎo)致HDL膽固醇水平的增加，并降低極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的水平。因此，CETP可以同時(shí)影響前-動(dòng)脈粥樣化(例如LDL)和抗-動(dòng)脈粥樣化(例如HDL)脂蛋白的濃度。人類和臨床研究已經(jīng)表明，CETP的抑制劑可以有效升高30-60% HDL水平。流行病學(xué)研究已經(jīng)表明，降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)是冠狀動(dòng)脈病(CAD)的極大的危險(xiǎn)因素。Gordon 等人 Circulation, 79,第 8-15 頁，1989 ；Despres 等人，Atherosclerosis153 =263-272, 2000ο升高HDL-C已經(jīng)顯示了這種危險(xiǎn)的降低，并且據(jù)估計(jì)，每升高Img/dl(0.02mmol/l)的HDL-C，可以減少冠心病(CHD)危險(xiǎn)2_3 %，量度可與低密度脂蛋白(LDL)降低相比較。人們認(rèn)為血清HDL-C水平>40mg/dl是原發(fā)性和繼發(fā)性預(yù)防中的治療學(xué)目標(biāo)。這個(gè)目標(biāo)似乎對(duì)于患有低血清HDL-C水平和缺血性心臟病(IHD)或其等價(jià)物的患者尤其重要，即使已經(jīng)達(dá)到了血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平(< 100mg/dl)的治療學(xué)目標(biāo)。人們相信，HDL的抗動(dòng)脈粥樣化作用，部分地由于其具有促進(jìn)游離膽固醇從細(xì)胞中流出并轉(zhuǎn)運(yùn)至肝的能力，這稱作膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的過程。通過一些其它機(jī)理，HDL可以防止動(dòng)脈粥樣硬化。例如，一些研究顯示，HDL具有抗氧化和抗炎癥效果。脂類代謝的氧化產(chǎn)物引起血管細(xì)胞中的炎性細(xì)胞募集。HDL微粒攜帶著延緩LDL氧化的酶，包括對(duì)氧磷酶(paraoxonase)、血小板活化因子乙?；饷负吐蚜字?膽留醇?；D(zhuǎn)移酶。這些酶可以降低前炎癥性、氧化的磷脂、限制它們?cè)贚DL中的積聚。此外，apoA-1可以結(jié)合氧化的脂質(zhì)，并從LDL中將它們除去。進(jìn)一步的，HDL也可以充當(dāng)小分子的載體賦形劑，小分子包括細(xì)菌脂多糖(LPS)，由此調(diào)節(jié)LPS的炎癥性效果。在內(nèi)毒素性休克的動(dòng)物模型中，HDL減少器官損傷和粘附分子的表達(dá)。由此，升高HDL不僅僅可以抗動(dòng)脈粥樣化，其還可以潛在地抗炎癥?，F(xiàn)有的治療，例如HDL-升高治療和抗動(dòng)脈粥樣硬化治療，具有局限性，包括嚴(yán)重的耐受性。目前需要發(fā)現(xiàn)另一種治療方法，包括預(yù)防或治療與脂蛋白代謝相關(guān)的病癥或疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新的芐胺化合物、包含這些芐胺化合物的新的組合物、和使用這種芐胺化合物和其組合物的新方法。本文公開的是制備芐胺化合物、包含這些芐胺的組合物的方法和使用這些芐胺的方法和組合物。芐胺化合物和包含這些化合物的組合物在各種疾病的治療中具有應(yīng)用性。芐胺化合物的某些方面公開在PCT出版物WO 2004/020393和U.S.專利 6，710，089 和 6，723，753 中。在一方面，本發(fā)明提供了化合物和包含這些化合物的組合物，其中化合物具有下式:
權(quán)利要求
1.具有下細(xì)化合物
2.具有下細(xì)化合物:
3.按照權(quán)利要求2的化合物，其中 R1和R2獨(dú)立地選自:1)被取代或未被取代的烷基；2) (CH2)n環(huán)烷基，其中η在各種情況下是I或2 ; R3選自被取代或未被取代的選自下列的基團(tuán):四唑基、1，.3，4-噁二唑基、噁唑基、嘧啶基、4，5- 二氫噁唑基、吡啶基、噻唑基或異噁唑基；其中R3上的任一任選的取代基獨(dú)立地選自烷基或鹵代烷基，它們中的任何一個(gè)具有至多6個(gè)碳原子； R1和R2任選和獨(dú)立地被I或2個(gè)獨(dú)立選自下列的取代基取代:鹵素、氰基、羥基、烷基、環(huán)燒基、齒代燒基或燒氧基； Ra在各種情況下獨(dú)立地選自齒素、羥基、氰基、烷基或烷氧基；且 P是O至3的整數(shù)，包括端值。
4.按照權(quán)利要求3的具有下式的化合物:
5.選自下列的化合物:`
6.藥物組合物,其包含權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)的化合物。
7.藥物組合物，其包含藥學(xué)可接受的載體和至少一種選自下列的化合物
8.按照權(quán)利要求6或權(quán)利要求7的藥物組合物，其還包含: 任選存在的藥學(xué)可接受的助劑； 任選存在的藥學(xué)可接受的防腐劑； 任選存在的藥學(xué)可接受的賦形劑； 任選存在的藥學(xué)可接受的稀釋劑；和 任選存在的藥學(xué)可接受的溶劑化物。
9.按照權(quán)利要求6-8之任一項(xiàng)的藥物組合物，其中所述組合物是下列形式:片劑、膠囊、扁囊劑、散劑、顆粒劑、溶液、懸浮液、乳劑、大丸劑、錠劑、栓劑、陰道栓、衛(wèi)生栓、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫、噴霧劑、氣溶膠、微囊劑、脂質(zhì)體、透皮貼劑、軟錠劑、糊劑或漱口劑。
10.按照權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)的化合物，其用于治療血脂障礙，動(dòng)脈粥樣硬化，外周性血管疾病，高甘油三酯血癥,高膽固醇血癥,高β_脂蛋白血癥,高α-脂蛋白血癥，心血管病癥例如心絞痛、缺血、中風(fēng)、心肌梗塞(MI)、再灌注損傷、再狹窄和高血壓癥，和糖尿病性的血管疾病例如糖尿病性視網(wǎng)膜病和內(nèi)毒素血癥。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為CETP抑制劑的芐胺化合物、包含芐胺化合物的組合物、制備芐胺化合物的方法、和使用芐胺化合物用于治療或預(yù)防與脂蛋白代謝相關(guān)的各種病癥或疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/506GK103102303SQ201210404509
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2005年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月31日
發(fā)明者阿尼馬·巴魯阿, 迪比恩杜·德, 伊什·K·卡納, 西瓦拉姆·皮拉里塞蒂, 桑塔努·梅特拉, 克里斯托弗·W·亞歷山大, 詹納帕利·斯里納, 因杜·戴杰, 沙納瓦斯·阿里昆珠 申請(qǐng)人:雷迪博士實(shí)驗(yàn)室有限公司