專利名稱：前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化生產(chǎn)工藝和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物制備方法，其特征是，發(fā)明主題是用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。
背景技術(shù)：
我國(guó)制藥技術(shù)，原料藥制備技術(shù)和國(guó)際先進(jìn)水平差距僅5年以內(nèi)，有的已達(dá)到或 超過(guò)國(guó)際先進(jìn)水平，制劑技術(shù)要落后國(guó)際先進(jìn)水平20年。現(xiàn)大量的是生產(chǎn)二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質(zhì)體等靶向制劑目前僅處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。原因有I、現(xiàn)有生產(chǎn)、科研制備脂質(zhì)體藥物技術(shù)注射劑與口服制劑配方、工藝、設(shè)備不統(tǒng)一，既浪費(fèi)資源、能源，投資大，又質(zhì)量不高，污染環(huán)境。2、現(xiàn)有技術(shù)中可能使脂質(zhì)體藥物工業(yè)化生產(chǎn)的方法有高壓勻質(zhì)法、超聲波法、有機(jī)溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質(zhì)法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對(duì)原料藥有破壞；后四種方法對(duì)粒徑不可控且粒徑分布不集中，有機(jī)溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質(zhì)量問(wèn)題；3、現(xiàn)有脂質(zhì)體制備方法使脂質(zhì)體藥物載體的包封率不能達(dá)100%，各批次波動(dòng)、變化大；泄漏率大，失去脂質(zhì)體藥物意義；4、生產(chǎn)過(guò)程折騰多，耗能費(fèi)時(shí)，設(shè)備投資大，處方、工藝不穩(wěn)靠、不成熟，導(dǎo)致制劑質(zhì)量不可控、不穩(wěn)定、重現(xiàn)性差；5、滅菌、除熱原方法不當(dāng)，全程無(wú)菌、無(wú)熱原操作難以保障，對(duì)脂質(zhì)體藥物缺乏高度無(wú)菌觀念，致使脂質(zhì)體藥物在細(xì)菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價(jià)值；6、注射劑不溶解性粒子數(shù)及粒徑超標(biāo)；7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒(méi)有國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，有專利也批不了新藥證書(shū)及生產(chǎn)批文，注冊(cè)難度很大，時(shí)間很長(zhǎng)；8、脫離中國(guó)實(shí)情，從開(kāi)發(fā)到得到脂質(zhì)體新藥生產(chǎn)批文，花費(fèi)近10年時(shí)間，耗資2000萬(wàn)元以上，再好的藥品發(fā)明專利，絕大多企業(yè)不敢投資開(kāi)發(fā)?？梢?jiàn)，在國(guó)家進(jìn)行醫(yī)療改革及國(guó)家基本藥物制度時(shí)期，從已經(jīng)進(jìn)入國(guó)家基本藥物二代制劑中選銷量大產(chǎn)品提升到第四代的脂質(zhì)體制劑，進(jìn)行制劑技術(shù)創(chuàng)新，消除其副作用及不良反應(yīng)，這樣藥品銷量大，投資回收時(shí)間短。達(dá)到安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原則
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷。本發(fā)明的主題是用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方及規(guī)范制備方法。形成二代藥物制劑創(chuàng)新提升到四代靶向制劑。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下
1、原料藥0.05—0. 20
2、磷脂原料a 50—4. 00
3、抗氧劑0.01 — 0.06
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑1.00—6. 00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑2. 00—8. 00
6、表面活性劑0.01—0.05
7、乙醇
彡75%濃度(體積比，乙醇水彡75%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液
0.01 — 0.05M濃度pH值5. 0-8.0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡) 與注射用磷酸鹽等體積所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比I 30的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 I的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比I : I的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 I的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是丹參酮II A，或是前列腺素A1，或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹(shù)堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 I組合物，或是川芎嗪磷酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5 0.5的組合物。所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇。所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。 所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級(jí)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。既符合國(guó)家GMP規(guī)范，又符合國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法I、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. O。若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水 溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過(guò)，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理。2、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C -190°C 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在I. 0至I. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 iim以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C _65°C溫度下，對(duì)第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< I. 0%，殘留的二巰丙醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對(duì)A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥。5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C ;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60±5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. O。6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過(guò)第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑。此凍干針劑還可配成無(wú)菌噴霧劑。7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第I步操作滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中,沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌
速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%。二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒醋⑸鋭o(wú)菌要求進(jìn)行。本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物，無(wú)菌凍干針劑在使用時(shí)，當(dāng)西林瓶?jī)?nèi)用輸液水化溶解時(shí)，磷脂分散劑把脂質(zhì)體載藥體迅速分散，并在木糖醇液表面張力及表面活性劑作用下，形成粒徑50nm-150nm范圍單室納米粒徑的脂質(zhì)體載藥粒子均勻分散體系；口服制劑在腸內(nèi)形成150-1000nm粒徑粒子。包封率都在100%。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中6小時(shí)內(nèi)泄漏率5%以下，不沉淀、不凝聚、不分層，分散均勻。本發(fā)明的藥物口服后在胃腸道液中分散組成單室及多室混合脂質(zhì)體藥物，提聞藥物的治療指數(shù)。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)有I、以統(tǒng)一的配方、工藝、設(shè)備既可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物注射劑，又可大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物口服制劑。2、用二代制劑的設(shè)備創(chuàng)新及二代制劑工藝的創(chuàng)新組合制備四代靶向制劑，使神秘的脂質(zhì)體藥物從實(shí)驗(yàn)室實(shí)施工業(yè)化穩(wěn)定生產(chǎn)。開(kāi)拓了脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范配方、規(guī)范制備方法，而且是注射劑、口服制劑、其它給藥途徑制劑有統(tǒng)一的核心配方及制備方法，在廉價(jià)設(shè)備內(nèi)生產(chǎn)，極大地節(jié)省廠房、設(shè)備、人力、時(shí)間、能源，也可實(shí)現(xiàn)三廢零排放。3、本發(fā)明重在理念創(chuàng)新帶來(lái)創(chuàng)新技術(shù)突破以安全、有效、優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)這一基本原貝U，對(duì)發(fā)明藥品從選料開(kāi)始、到制備過(guò)程、到使用最終脂質(zhì)體藥物分散到輸液中全程對(duì)藥品的無(wú)菌、熱原、粒徑、粒徑分布、包封率、泄漏率、腐敗率、沉降速率、凝聚率、有效期等等都是高要求地、完善地符合這一基本原則，使本發(fā)明藥品產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)上市風(fēng)險(xiǎn)小。4、本發(fā)明中的藥品核心技術(shù)有磷脂原料摩爾數(shù)投入量突破現(xiàn)有技術(shù)用量，是現(xiàn)有技術(shù)用量的5倍，是原料藥的10倍，并且原料藥是選脂溶性或水溶性強(qiáng)于分散劑木糖醇的藥物，磷脂對(duì)藥物的包封率大大地大于對(duì)木糖醇的包封率，包封率達(dá)100% ;同時(shí)磷脂原料用量大，存在大量空白脂質(zhì)體，在體內(nèi)空白脂質(zhì)體被巨噬細(xì)胞吞噬，使載藥脂質(zhì)體少被吞噬，療效更高；表面活性劑溶于脂質(zhì)體磷脂膜層中，對(duì)脂質(zhì)體雙分子層起“封堵”，加固作用，這因?yàn)橹|(zhì)體表面活性劑是鈉鹽，當(dāng)溶解生理鹽水及葡萄糖等PH值小于6輸液中，部分其鈉鹽變成不溶于水的酸分子，而進(jìn)入磷脂雙分子層中，代替膽固醇也起“封堵”、加固脂質(zhì)體粒子作用，使泄漏率非常小，表面活性劑還有抗脂質(zhì)體在輸液中的沉淀、凝聚作用，還有加強(qiáng)脂質(zhì)體分散成均勻的脂質(zhì)體輸液作用；由于加入磷脂膜分散劑二巰丙醇，在包衣干燥時(shí)，使磷脂膜呈分子態(tài)的微孔固態(tài)分散代替高壓撞擊破碎、超聲波波碎磷脂膜粒子，比高壓撞擊破碎的磷脂原料粒子小千萬(wàn)倍，在包衣時(shí)木糖醇取代揮發(fā)的二巰丙醇位置，組成磷脂與木糖醇分子態(tài)微孔固體分散體系，使木糖醇成為脂質(zhì)體的分散劑；本研究發(fā)現(xiàn)，木糖醇也和甘露醇樣具有保護(hù)脂質(zhì)體載藥體在冷凍干燥時(shí)不被小冰渣破壞的保護(hù)作用，但甘露醇在靜脈滴注時(shí)對(duì)血管有刺激作用；二巰丙醇在包衣時(shí)抗氧化作用，保護(hù)谷胱甘肽、磷脂、原料藥不被氧化，使谷胱甘肽在體內(nèi)起抗氧化及抗過(guò)氧化組用，并保護(hù)肝臟不受藥物損害；磷脂材料本研究發(fā)現(xiàn)，氫化大豆卵磷脂這飽和磷脂和多烯磷脂酰膽堿組合物制成脂質(zhì)體穩(wěn)定、泄漏率低，磷脂對(duì)人體無(wú)抗原及對(duì)肝臟無(wú)損害；本發(fā)明的脂質(zhì)體凍干針劑是制成了脂質(zhì)體均勻分散體系再冷凍干燥，在重新水化時(shí)，保持脂質(zhì)體物理及化學(xué)性質(zhì)不變。
5、由于上述作用本發(fā)明藥物在輸液中的粒徑、粒徑分布不變，包封率100%、泄漏率< 5%、腐敗率為0%、沉降率為0%、凝聚率為0%，消除了脂質(zhì)體藥物冰箱儲(chǔ)運(yùn)、含量及包封率遞降、泄漏率遞升，有效期短于原料藥的四大世界性難題。令人滿意地成為優(yōu)良的可實(shí)用的四代制劑。6、本發(fā)明制備的脂質(zhì)體藥物，磷脂膜中磷脂是以分子狀態(tài)成固態(tài)溶液分散于磷脂膜吸釋劑及表面活性劑中，且比超聲波法、高壓均勻質(zhì)破碎磷脂粒子要小千萬(wàn)倍；在包衣-干燥時(shí)溶劑及二巰丙醇的揮發(fā)使磷脂膜層形成無(wú)數(shù)微小孔層，這比冷凍干燥法形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)比表面積要大得多，因?yàn)閮龈蛇^(guò)程中固體中水分子升華揮發(fā)路程比包衣層路程長(zhǎng)千萬(wàn)倍，使網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)溶解凝結(jié)；又由于磷脂膜層和木糖醇層是磷脂膜分散劑層，在水化時(shí)迅速、高度分散磷脂。這三種優(yōu)勢(shì)，比現(xiàn)有技術(shù)形成的脂質(zhì)體粒子粒徑更穩(wěn)定、更重現(xiàn)性好地形成納米粒徑范圍，且粒徑呈正態(tài)分布。7、本發(fā)明組合藥物由于選的磷脂是天然磷脂，是人體及微生物細(xì)胞膜組成物質(zhì)，對(duì)病菌、病毒細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞及血管壁破壞處有更好靶向釋藥功能，治療指數(shù)高，所以原料藥用量?jī)H是二代藥物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料藥的不良反應(yīng)幾乎沒(méi)有了。原料藥的用量減少，加大磷脂用量，確保包封率達(dá)100%，并有“封堵”加固脂質(zhì)體作用的表面活性劑，所以泄漏率為零。8、本發(fā)明組合藥物的磷脂膜分散劑又是磷脂膜包衣的支撐劑。又是與表面活性劑共同控制前脂質(zhì)體水化時(shí)脂質(zhì)體粒子大小的物質(zhì)，它們是由在水溶液中形成一定范圍的表面張力作用所致。木糖醇可對(duì)糖尿病、肝病患者供給能量，是理想的磷脂膜分散劑及賦型劑。9、本發(fā)明的組合藥物的磷脂膜稀釋劑，由既溶于乙醇又溶于水，在噴霧干燥時(shí)揮發(fā)，形成磷脂膜成分子態(tài)固體分散體系的微孔磷脂膜層，在水化時(shí)磷脂膜中磷脂是以分子態(tài)破碎程度并和表面分散劑把磷脂分散到水中，形成均勻的納米粒脂質(zhì)體載藥體，其中的二巰丙醇又是優(yōu)良的脂質(zhì)體的抗氧劑，在包衣時(shí)保護(hù)磷脂及藥物。
10、本發(fā)明的組合藥物的表面活性劑作用第一是在磷脂水化時(shí)把磷脂分散到水中，第二在進(jìn)入PH值4. 0-6. 0的輸液中，它又由鈉鹽酸化為分子結(jié)構(gòu)有機(jī)酸，又進(jìn)入脂質(zhì)體雙分脂層中，起到脂質(zhì)體“封堵”加固作用，第三在脂質(zhì)體表面起表面活性劑作用。11、本發(fā)明能使脂質(zhì)體藥物有效期達(dá)一年，采用四個(gè)有效措施一是加了抗氧劑，保護(hù)磷脂膜及原料藥不氧化；二是在磷脂分散劑包衣層在磷脂膜包衣層外面，包護(hù)磷脂膜層；三是口服制劑也是按注射劑選材、滅菌及無(wú)菌操作，消除細(xì)菌對(duì)磷脂的腐敗分解，這是所有現(xiàn)有脂質(zhì)體口服制劑乃至注射劑技術(shù)重大失誤的地方；四是在脂質(zhì)體分散于輸液中，有0. 2%的二巰丙醇絡(luò)合輸液中金屬離子，使輸液中帶來(lái)的金屬離子不會(huì)破壞磷脂及脂質(zhì)體載藥體，在維生素C-谷胱甘肽-二巰丙醇組合抗氧劑、在脂質(zhì)體表面活性劑、分散劑共同作用下不泄漏、不沉淀、不分層、不凝聚、不氧化、不腐敗，從而使脂質(zhì)體載約體真正過(guò)了有實(shí)際使用價(jià)值難關(guān)。脂質(zhì)體載藥體分散在輸液中，由于脂質(zhì)體本身缺陷及輸液的作用下，使脂質(zhì)體組合藥物產(chǎn)生質(zhì)變，也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)的重大失誤之處。12、本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物在制備過(guò)程中，磷脂液及磷脂分散劑液都經(jīng)過(guò)0.05孔徑以下的膜濾過(guò)(通常注射劑制備都是經(jīng)0. 22 u m膜濾過(guò))，使不溶解性粒子粒徑降至允 許值的四分之一，使脂質(zhì)體水化后粒徑50nm至150nm粒子全為脂質(zhì)體粒子?？删_測(cè)定脂質(zhì)體載藥體的粒徑及粒徑分布。這也是本發(fā)明彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)重大失誤的地方。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例I原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)I : 30組合物0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: 0. 5的組合物0. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟和方法I、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)PH值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為
5.0-8. O。原料溶液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格。2、將A溶液在藥用注射劑級(jí)噴霧沸騰干燥器中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c-190°c 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。3、分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，若原料藥溶解不理想，可在乙醇中加入少量的二氯甲烷，至原料藥溶解度理想為止，盡量不加及盡量·少加二氯甲烷，制成比重在I. 0至I. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的聚四氟乙烯材質(zhì)膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑鈦膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機(jī)中，按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 u m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C溫度下，對(duì)第2步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌希瑖婌F狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(果糖與甘露醇組合物)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. OOlym以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，包衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份彡I. 0%，殘留的二氯甲烷及乙醇為0%，殘留的二巰丙醇彡0. 2%。5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀?，?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中，加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. O。6、在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1_0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過(guò)第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?.2%，乙醇及二氯甲烷殘留都為0%。真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成凍干針劑。此凍干針劑可配成無(wú)菌噴霧劑。7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第I步操作滅菌除熱原合格的木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分殘留量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃?. 2%，乙醇及二氯甲烷殘留為0%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。 8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒醋⑸鋭o(wú)菌要求進(jìn)行。實(shí)施例2原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)I : 30組合物0.20
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)5 : 0. 5的組合物4. 00
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.05
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(千燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例3原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)I : 30組合物0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)2: 0.5的組合物4.00
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.05
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(千燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例4原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)I : 30組合物0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)3 : 0. 5的組合物0. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0_01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例5原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是前列地爾與吲達(dá)帕胺
摩爾數(shù)I : 30組合物0.20
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)4: 0. 5的組合物0. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例6原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是乙氧黃酮0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)5 0.5的組合物0. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例I原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是乙氧黃酮0.20
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: 0.5的組合物4.00
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇6.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.05
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例8原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
I、原料藥是乙氧黃酮2.00
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)2: 0. 5的組合物0. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.06
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇8.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05MpH值5. 0-8.0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的 規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例9原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是乙氧黃酮1.90
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿 摩爾數(shù)I: 0.1的組合物2.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.04
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇4.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇6.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.03
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05MpH值5. 0-8.0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。實(shí)施例10原料藥是脂溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是乙氧黃酮0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: 0.1的組合物0.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例I。以上實(shí)施例所述脂溶性的原料藥，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 I的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比I : I的組合物，或是紫杉醇杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 I的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是氫蒿琥酯，或是黃芩苷元，或是前列地爾，或是丹參酮II A，或是前列腺素A1,或是二高-Y-亞麻酸、或是羥基喜樹(shù)堿，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 I組合物，或是米托蒽醌。
實(shí)施例11原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是卡托普利0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: 0.1的組合物0.50 3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法I、在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121 °C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)PH值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為
5.0-8. O。將水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過(guò)，除原料藥中菌、除不溶性粒子。原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。2、將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°c-190°c 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用。3、分別加入磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在I. 0至I. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子。4、將第2步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到噴霧沸騰包衣-沸騰干燥機(jī)中，按沸騰包衣、沸騰干燥常法操作，先將第3步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份。在設(shè)備底部改為引入無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 u m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?，?0°C -65°C溫度下，對(duì)第2步制得的木糖醇干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(果糖與甘露醇組合物)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 u m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦校瓷鲜霾僮靼?，包衣后，沸騰干燥20分鐘,這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是溶于水的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< I. 0%，殘留的二巰丙醇彡0.2%，乙醇?xì)埩袅繛?(%。5、在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C，調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀拢?0分鐘-60分鐘內(nèi)把第4步制得的包衣干燥物加入到配料罐中，加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60 ± 5 °C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C。再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑還原型谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. O。6、在保持藥液溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0. 1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15iim膜濾過(guò)第5步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液。按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥。至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅啃∮?. 2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)。制成凍干針劑。此凍干針劑或可配成無(wú)菌噴霧劑。7、在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第6步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第I步操作滅菌除熱原合格的新制備的木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml。把藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘，再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥業(yè)分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛?br> 0.2%，乙醇?xì)埩袅繛?%。得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑。8、所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行。口服制劑也得按注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行。實(shí)施例12原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下 I、原料藥是卡托普利0.052、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: 0.1的組合物0.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
·9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例13原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是卡托普利0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: 0. I的組合物0. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05M pH值5. 0-8. 0 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例14原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是卡托普利0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: O. I的組合物0.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液O.05M pH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例15原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是卡托普利0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: O. I的組合物O. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01 7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05MpH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例16原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是硫酸卡那霉素0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)1: O. I的組合物0.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01 7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液O.05M pH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例17原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是硫酸卡那霉素0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: O. I的組合物O. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01 ·
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液O.05M pH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例18原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是硫酸卡那霉素0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: O. I的組合物O. 50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液O.05M pH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例19原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下
1、原料藥是硫酸卡那霉素0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: O. I的組合物0.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液O.05M pH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例20原料藥是水溶性強(qiáng)的脂質(zhì)體組合藥物規(guī)范的各原料組份摩爾數(shù)比如下1、原料藥是硫酸卡那霉素0.05
2、磷脂原料是大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿
摩爾數(shù)I: O. I的組合物0.50
3、抗氧劑是還原型谷胱甘肽0.01
4、磷脂膜分子態(tài)稀釋劑是二巰丙醇1.00
5、脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑是木糖醇2.00
6、表面活性劑是去氫膽酸鈉0.01
7、乙醇80%(v/v)(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量
8、注射用磷酸鹽緩沖液0.05MpH值5. 0-8. O 適量
9、注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡)與注射用磷酸鹽緩沖液等體積本實(shí)施例的規(guī)范制備步驟及方法同實(shí)施例11。實(shí)施例11至實(shí)施例20所述水溶性的原料藥優(yōu)選更昔洛韋、或是阿糖胞苷、或是硝普鈉、或是伐昔洛韋、或是多柔比星、或是依托泊苷、或是川芎嗪磷酸鹽、或是鹽酸左氧氟沙星、或是頭胞匹胺鈉、或是鹽酸昂丹司瓊、或是美羅培南。技術(shù)經(jīng)濟(jì)及質(zhì)量指標(biāo)對(duì)比
本發(fā)明方法勻質(zhì)冷凍干燥法流化床包衣法
1、可制劑型口服、注射劑注射劑、口服口服脂質(zhì)體
脂質(zhì)體載藥體脂質(zhì)體載藥體載藥體
2、IOOkg/批脂
質(zhì)體設(shè)備投資1600萬(wàn)元2600力元1200力元
3、工時(shí)24小時(shí)/批48小時(shí)/批8小時(shí)/批
4、無(wú)菌率100%90%有限菌落
5、熱原≤50RU/ml≤100FII/ml≤300EU/100mg
6、包封率100%80%-90%80%- 90%
7、泄漏率≤5%≤20%≤20%
8、粒徑nm≤150≤200≤2000
9、產(chǎn)生雜質(zhì)3%_5%10%-20%5%-10%結(jié)論本發(fā)明技術(shù)制備脂質(zhì)體載藥體與現(xiàn)有勻質(zhì)冷凍干燥法、流化床包衣法技術(shù)制脂質(zhì)體載藥體相比，本發(fā)明技術(shù)經(jīng)濟(jì)及主要質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)越于勻質(zhì)冷凍干燥法，質(zhì)量指標(biāo)都優(yōu)于流化床包衣法。
藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)I、抗胃潰瘍藥物藥效學(xué)驗(yàn)證試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選建康大鼠，性別不限，體重200-250g，每組8只。使用藥物及劑量見(jiàn)試驗(yàn)結(jié)果表。實(shí)驗(yàn)前，大鼠禁食24小時(shí)，自由飲水，在乙醚麻醉下打開(kāi)腹腔，將內(nèi)徑5mm、長(zhǎng)30mm的玻璃管垂直放置于胃體部漿膜面上，向管腔內(nèi)加入冰乙酸O. 2ml，I. 5分鐘后用棉簽蘸出冰乙酸，縫合手術(shù)切口。術(shù)后正常飲食，第二天隨機(jī)設(shè)立空白對(duì)照組I組及陽(yáng)性對(duì)照組I組，空白對(duì)照組用生理鹽水給藥，O. 5ml/次，腹腔注射給藥，陽(yáng)性對(duì)照組以法莫替丁用生理鹽水溶解，取O. 5ml/次，本發(fā)明的脂質(zhì)體藥物給藥組設(shè)注射給藥、口服給藥組。脂質(zhì)體藥物注射給藥，用生理鹽水溶解脂質(zhì)體藥物，取O. 5ml/次。給藥15天，每天給藥2次，12小時(shí)一次。分為注射給藥和口服給藥。每實(shí)施例制出樣品分別連接給藥3天。給藥15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，測(cè)量潰瘍面積mm2，計(jì)算各組平均潰瘍面積。藥效學(xué)試驗(yàn)結(jié)果表
權(quán)利要求
1.前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，本發(fā)明工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體組合藥物的規(guī)范的各組份原料摩爾數(shù)比如下 (1)原料藥0.05—0.20 (2)憐脂原料0.50—4. 00 (3)抗氧劑0.01—0.06 (4)磷脂膜分子態(tài)稀釋劑I. 00—6. 00 (5脂質(zhì)體載藥體分散劑及賦形劑2. 00—8. 00 (6表面活性劑0.01 — 0.05 (7乙醇≥75%濃度(體積比，乙醇水≥75%，干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量 (8)注射用磷酸鹽緩沖液0.01—0. 05M濃度pH值5. 0-8. 0 (干燥時(shí)揮發(fā)至盡)適量 (9)注射用水(干燥時(shí)揮發(fā)至盡) 與注射用磷酸鹽等體積 所述原料藥為強(qiáng)脂溶性強(qiáng)或水溶性強(qiáng)特性，配方劑量是現(xiàn)有二代對(duì)應(yīng)口服或注射劑制劑最小規(guī)格制劑量的三分之一到五分之一。優(yōu)選前列地爾與吲達(dá)帕胺摩爾數(shù)比I : 30的組合物，或是頭孢呋辛酯與前列地爾摩爾數(shù)比2500 I的組合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸異山梨酯，或是利巴韋林與頭孢羥氨芐摩爾數(shù)比I : I的組合物，或是紫杉醇與前列地爾摩爾數(shù)333 I的組合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更昔洛韋，或是黃芩苷元，或是丹參酮II A，或是前列腺素A1,或是美羅培南，或是吡格列酮，或是羅格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羥基喜樹(shù)堿，或是硝普鈉，或是伐昔洛韋，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韋酯，或是利巴韋林與前列地爾重量比1000 I組合物，或是川芎嗪磷酸鹽、或是甲磺酸帕珠沙星，或是頭孢匹胺鈉，或是米托蒽醌，或是鹽酸昂丹司瓊。
所述磷脂原料的平均分子量都定義以800D計(jì)算，磷脂原料是氫化大豆卵磷脂與多烯磷脂酰膽堿的組合物，摩爾數(shù)比為1-5 0.5的組合物。
所述磷脂的抗氧劑是還原型谷胱甘肽。
所述磷脂膜分子態(tài)稀釋劑，又是抗氧劑，是二巰丙醇。
所述脂質(zhì)體載藥體分散劑，又為賦型劑，為木糖醇。
所述表面活性劑是去氫膽酸鈉。
脂質(zhì)體組合藥物的各組份原料都應(yīng)有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，并且都是藥用注射劑級(jí)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。既符合國(guó)家GMP規(guī)范，又符合國(guó)家《藥品注冊(cè)管理辦法》的規(guī)定，以利產(chǎn)業(yè)化開(kāi)發(fā)。
本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的規(guī)范制備方法 (I)在溶解罐中，將木糖醇配料量在注射用磷酸鹽緩沖液中溶解成木糖醇的10%的重量百分比溶液，將此溶液在121°C蒸汽滅菌20分鐘，當(dāng)溶液溫度為20-25°C時(shí)，用截留分子量1000D的超濾膜的超濾柱超濾，除溶液中的熱原及熱原分子片段，取超濾得到的溶液；再在室溫下，等分超濾得到的溶液，分為A、B溶液，將A、B溶液分別用5% -8%的分析純氫氧化鈉溶液調(diào)pH值8. 5，將A、B溶液分別經(jīng)0. 05 y m以下孔徑的膜濾過(guò)，除去不溶性粒子、高價(jià)金屬離子、金屬離子的沉淀物，再將A、B溶液分別用8%的分析純的鹽酸溶液調(diào)pH值為5. 0-8. 0 ;若是水溶性強(qiáng)的原料藥用適量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超濾，除熱原，所得超濾溶液合并到B溶液中攪拌均勻，再經(jīng)0. 05 y m孔徑以下膜濾過(guò)，除去原料藥溶液中菌、不溶性粒子；原料藥液要求檢驗(yàn)熱原及不溶性粒子合格才能允許加入B溶液中。若是脂溶性的原料藥溶解則按下面第3步處理； (2)將A溶液在制備藥用注射劑級(jí)的噴霧干燥機(jī)中，按噴霧干燥常法，A溶液由設(shè)備頂部的噴霧噴咀中與潔凈度100級(jí)壓縮空氣(由壓縮機(jī)來(lái)，室溫)混合噴出，與設(shè)備底部進(jìn)入的溫度150°C _190°C 100級(jí)潔凈空氣(由引風(fēng)機(jī)引來(lái)，高溫)氣液逆流混合，噴霧干燥成120-150目左右多孔粒子干粉；干燥完畢，干燥物料存放在此設(shè)備底部備用； (3)分別加入脂溶性的原料藥、磷脂、磷脂分散劑到乙醇中攪拌溶解完全，制成比重在I.0至I. 2的溶液，經(jīng)過(guò)截留分子量1000D的膜超濾，再經(jīng)0. 05 y m以下孔徑膜濾過(guò)，除去熱原、細(xì)菌、不溶性粒子； (4)將第(2)步制備的A溶液的組合物干燥顆粒，放到沸騰包衣機(jī)中，按沸騰包衣及沸騰干燥常法操作，先將第(3)步制備的磷脂乙醇溶液等體積分三份；在設(shè)備底部改為引入無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 Ii m以上粒徑的粒子的室溫純氮?dú)饬?在40°C -65°c溫度下,對(duì)第(2)步制得的木糖干燥物粒子進(jìn)行沸騰流化狀態(tài)下包衣先將第一份的(三分之一體積的)磷脂乙醇溶液，由泵輸送到設(shè)備中部的包衣噴咀中與經(jīng)壓縮的潔凈級(jí)別為100級(jí)純氮?dú)饣旌?，呈噴霧狀噴到機(jī)中沸騰高度為400mm-450mm物料(木糖醇)流的最密集處，在沸騰物料粒子表面包衣，沸騰下的物料同時(shí)高度均勻地混和及分散，并極快地使溶劑揮發(fā)，形成多孔固體包衣薄層，第一個(gè)三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸騰干燥15分鐘，再將第一步制備的B溶液也等分三份，將第一份B溶液的體積的三分之一溶液在無(wú)水、無(wú)菌、無(wú)油、無(wú)0. 001 y m以上粒徑的粒子的100級(jí)純氮?dú)饬髦?，按上述操作包衣，包衣后，沸騰干燥20分鐘，這樣進(jìn)行了第一次包衣-干燥操作；重復(fù)上述包衣-干燥操作，分別進(jìn)行第二、第三次兩種溶液的第二份、第三份的三分之一體積的溶液按上述操作進(jìn)行磷脂液與B溶液的交替包衣-干燥操作。最外層包衣層是木糖醇微孔干燥物層，或是溶于水的原料藥、木糖醇的組合物的微孔干燥物層，第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中殘留水份< I. 0%，殘留的二巰丙醇< 0. 2%。注意，若是水溶性的原料藥，則是原料藥及木糖醇在B溶液中對(duì)A溶液的干燥顆粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料藥； (5)在配料罐中加入與第一步用的注射用磷酸鹽溶液等體積的注射用水，在罐內(nèi)充氮?dú)馀c罐外壓持平，100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度下，加熱至60±5°C;調(diào)攪拌轉(zhuǎn)速為500-700轉(zhuǎn)/分鐘，在罐內(nèi)充氮?dú)庀拢?0分鐘至60分鐘內(nèi)把第(4)步制得的包衣干燥物加入到配料罐中；加完包衣干燥物后，在罐內(nèi)充氮?dú)猸h(huán)境下，保持溫度60±5°C，并在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下保持60-120分鐘；再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，把罐內(nèi)藥液冷卻到30-40°C;再在100轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，分別加入抗氧劑谷胱甘肽及去氫膽酸鈉溶解完全，并調(diào)整藥液PH值5. 0-8. 0 ； (6)在保藥液持溫度在30±5°C范圍內(nèi)，在0.1-0. 2Mpa氮?dú)鈮合?，?. 15 膜濾過(guò)第(5)步制得的藥液，取濾過(guò)的藥液，得到粒徑小于150nm的脂質(zhì)體藥液；按藥劑學(xué)允許該藥品的劑量分裝脂質(zhì)體藥液到西林瓶中，并半加塞，在冷凍干燥機(jī)組的冷凍干燥箱中常法冷凍干燥；至藥品固體殘留水分為小于2%，二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?.2% ;真空壓塞，軋蓋，檢驗(yàn)合格后進(jìn)庫(kù)；制成脂質(zhì)體載藥體的納米粒徑的凍干針劑；此凍干針劑還可配成無(wú)菌噴霧劑； (7)在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，將第(6)步濾過(guò)的濾膜上截留的大于150nm的脂質(zhì)藥物顆粒洗到10%的按第(I)步操作滅菌、除熱原新制備的10%木糖醇溶液中，測(cè)定藥液中總磷脂原料的含量，并用滅菌除熱原合格新制備的10%木糖醇溶液調(diào)整藥液體積，達(dá)到控制藥液中總磷脂含量在40-80mg/ml ;把這藥液加入到另一配料灌中，沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘攪拌速度，30-60分鐘內(nèi)加熱到50±5°C，保持這溫度范圍攪拌60-120分鐘；再保持沖氮?dú)庀拢?00轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，冷卻藥液至20-25°C，把藥液分裝到316L的不銹鋼托盤中，放到另一臺(tái)凍干機(jī)組的冷凍干燥箱中，常法冷凍干燥，至藥物固體中水分含量小于2% ;二巰丙醇?xì)埩袅繛樾∮?. 2% ;得到脂質(zhì)體藥物固體，把脂質(zhì)體藥物固體在100級(jí)無(wú)菌級(jí)別下，粉碎至.80-100目，按藥劑學(xué)允許的劑量，常法制成該藥的無(wú)菌腸溶口服制劑，無(wú)菌拴劑； (8)所有操作都應(yīng)嚴(yán)格按照國(guó)家GMP規(guī)范中注射劑無(wú)菌要求進(jìn)行?？诜苿┮驳冒醋?射劑無(wú)菌要求進(jìn)行。
2.依權(quán)利要求I所述的前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成權(quán)利要求I所述范圍的前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或再按常法配制成噴霧劑、或再按常法配制成栓劑；
3.依權(quán)利要求I所述的前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗病毒、抗腫瘤、抗心絞痛、降血壓；
4.制備脂質(zhì)體藥物的設(shè)備，其特征是，主題為溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法大工業(yè)化生產(chǎn)脂質(zhì)體藥物的設(shè)備是溶解罐-超濾柱-噴霧干燥機(jī)-沸騰包衣機(jī)-冷凍干燥機(jī)的組合。
全文摘要
本發(fā)明前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物及其大工業(yè)化制備和用途，其特征是，公開(kāi)本發(fā)明的前列地爾等脂質(zhì)體組合藥的各組份原料摩爾數(shù)比；本發(fā)明還提供所述組質(zhì)體組合藥物的大工業(yè)化制備方法；其特征是，按藥劑學(xué)允許的劑量，制成前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物的凍干針劑，或口服制劑、或噴霧劑、或栓劑；所述的前列地爾等脂質(zhì)體組合藥物，其特征是，其用途為用于抗病毒、抗腫瘤、抗心絞痛、降血壓。
文檔編號(hào)A61P9/10GK102697726SQ201110212139
公開(kāi)日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2011年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月29日
發(fā)明者劉會(huì)梅, 張連印, 王秀麗, 蔡海德 申請(qǐng)人:蔡海德